O que é a Síndrome dos três M (3-M)?

A síndrome dos três M é uma doença genética extremamente rara caracterizada por baixo peso ao nascer, baixa estatura (nanismo), anormalidades características da cabeça e área facial (craniofacial), malformações esqueléticas distintas e/ou outras anormalidades físicas.

As malformações craniofaciais características geralmente incluem uma cabeça longa e estreita (dolicocefalia), uma testa anormalmente proeminente (saliência frontal) e um rosto em formato triangular com um queixo proeminente e pontudo, orelhas grandes e/ou bochechas anormalmente planas. Além disso, em algumas crianças afetadas, os dentes podem estar anormalmente aglomerados; como resultado, os dentes superiores e inferiores podem não se encontrar corretamente (má oclusão).

Anormalidades esqueléticas associadas à doença incluem ossos anormalmente finos, particularmente as hastes dos ossos longos dos braços e pernas (diáfises); ossos anormalmente longos e finos da coluna vertebral (vértebras); e/ou malformações distintas das costelas e omoplatas (escápulas).

Indivíduos afetados também podem ter anormalidades adicionais, incluindo fixação permanente de certos dedos em uma posição dobrada (clinodactilia), quintos dedos anormalmente curtos e/ou aumento da flexibilidade (hiperextensibilidade) das articulações. A extensão e a gravidade dos sintomas e características físicas podem variar de caso para caso. A inteligência parece ser normal. A síndrome dos três M é herdada como um traço genético autossômico recessivo.

A síndrome dos três M é uma doença hereditária extremamente rara que parece afetar homens e mulheres em números iguais. Aproximadamente 25 casos foram relatados na literatura médica desde que a doença foi descrita pela primeira vez em 1972.

O nome "três M" se refere às últimas iniciais de três pesquisadores (J.D. Miller, V.A. McKusick, P. Malvaux) que estavam entre os primeiros a identificar o distúrbio e relatar suas descobertas na literatura médica em 1972.

Sinais e sintomas

A síndrome dos três M é uma doença hereditária extremamente rara, caracterizada por baixo peso ao nascer, idade óssea tardia e baixa estatura; malformações características da cabeça e área facial (craniofacial); e/ou malformações dos dedos (digitais) e/ou esqueléticas.

Na maioria dos casos, os bebês com a síndrome dos três M são anormalmente pequenos e têm baixo peso ao nascer, apesar de terem sido levados a termo. Isso se deve a atrasos no crescimento durante o desenvolvimento fetal (retardo do crescimento intrauterino). Os atrasos no crescimento e o desenvolvimento ósseo imaturo (retardo do crescimento e maturação óssea tardia) geralmente continuam após o nascimento (pós-natal), levando à baixa estatura (nanismo) com desenvolvimento proporcional dos braços e pernas (em oposição à baixa estatura com braços e pernas anormalmente pequenos [nanismo de membros curtos]).

Muitos bebês afetados também apresentam anormalidades distintas da cabeça e área facial (craniofacial). Na maioria dos casos, o fechamento prematuro de articulações fibrosas (suturas sagitais) entre certos ossos (ossos parietais) do crânio pode restringir o crescimento lateral da cabeça, fazendo com que ela pareça anormalmente longa e estreita (dolicocefalia). Além disso, a testa pode ser anormalmente proeminente (saliência frontal) e o rosto pode ter formato triangular com um queixo proeminente e pontudo. Bebês com o distúrbio também podem ter bochechas e maçãs do rosto anormalmente planas (área malar), orelhas grandes, boca proeminente com lábios amplamente espalhados (patulosos) e/ou ossos maxilares superiores subdesenvolvidos (hipoplasia maxilar). Além disso, em alguns casos, os dentes podem estar anormalmente aglomerados, principalmente em direção à parte frontal da boca (aglomeração anterior); como resultado, os dentes superiores e inferiores podem não se encontrar corretamente (má oclusão).

Em muitos bebês com síndrome dos Três M, o pescoço pode ser anormalmente curto e largo, os músculos que cobrem a parte superior posterior do pescoço e os ombros (músculos trapézios) podem ser anormalmente grandes e proeminentes, e os ombros podem parecer quadrados e altos com escápulas largas e alargadas (escápulas aladas). Em muitos casos, os indivíduos afetados também podem ter malformações esqueléticas adicionais. Por exemplo, as hastes dos ossos longos (diáfises) dos braços e pernas podem ser anormalmente delgadas, uma condição que tende a se tornar mais pronunciada com a idade. As costelas podem ser estreitas, com depressões finas e anormais (sulcos) acima de suas bordas (margens costais). Devido a anormalidades do osso alongado que forma a parte média do tórax (esterno), o tórax pode ser anormalmente curto e/ou pode parecer afundado (pectus excavatum) ou anormalmente proeminente (pectus carinatum). Bebês afetados também podem ter malformações dos ossos da coluna vertebral (vértebras), incluindo vértebras anormalmente longas e finas. Em alguns casos, malformações esqueléticas adicionais podem incluir pequenez anormal dos ossos dos quadris (ísquio) e da área púbica. Em alguns casos, bebês afetados podem ter uma malformação da coluna vertebral na qual o fechamento incompleto de certas vértebras deixa uma parte da medula espinhal exposta (espinha bífida).

Em alguns casos, indivíduos com síndrome dos Três M podem ter anormalidades adicionais. Indivíduos afetados podem ter fixação permanente de certos dedos em uma posição dobrada (clinodactilia), quintos dedos anormalmente curtos e/ou flexibilidade aumentada (hiperextensibilidade) das articulações.

Em alguns casos, indivíduos que carregam uma única cópia do gene da doença para a síndrome dos Três M (heterozigotos) podem exibir alguns dos achados físicos associados ao transtorno. Tais achados são tipicamente mais leves do que aqueles associados à expressão completa do transtorno. Esses indivíduos (heterozigotos) podem apresentar anormalidades craniofaciais sutis, ossos anormalmente finos e/ou ossos do tornozelo (tálus) anormalmente proeminentes.

Causas

A síndrome dos três M é herdada como uma característica genética autossômica recessiva. As características humanas, incluindo as doenças genéticas clássicas, são o produto da interação de dois genes, um recebido do pai e um da mãe.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um gene anormal para a mesma característica, uma de cada pai. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene defeituoso e terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica específica é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Todos os indivíduos carregam de 4 a 5 genes anormais. Pais que são parentes próximos (consanguíneos) têm uma chance maior do que pais não relacionados de ambos carregarem o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo.

Indivíduos que carregam uma única cópia do gene defeituoso para a síndrome dos Três M (heterozigotos) podem exibir alguns achados físicos leves associados ao distúrbio (por exemplo, anormalidades craniofaciais sutis e/ou ossos anormalmente finos). Mutações em um dos três genes são agora conhecidas por causar a síndrome 3-M: CUL7, OBSL1 e CCDC8. Como as mutações nos três genes identificados até o momento não respondem por 100% dos pacientes afetados pela síndrome 3-M, é postulado que mutações de outros genes (potencialmente membros da mesma via) podem estar envolvidas.

Diagnóstico

Em alguns casos, o retardo do crescimento e/ou outros achados característicos sugestivos da síndrome dos Três M podem ser detectados antes do nascimento (pré-natalmente) por ultrassom. Na ultrassonografia fetal, ondas sonoras refletidas são usadas para criar uma imagem do feto em desenvolvimento.

Na maioria dos casos, a síndrome dos Três M é diagnosticada logo após o nascimento, com base em uma avaliação clínica completa, identificação de achados físicos característicos (por exemplo, baixo peso ao nascer, baixa estatura, malformações craniofaciais e esqueléticas características, etc.) e/ou uma variedade de testes especializados, como técnicas avançadas de imagem. Estudos de raios-X especializados podem detectar, confirmar e/ou caracterizar certas malformações craniofaciais (por exemplo, dolicocefalia, hipoplasia maxilar), bem como outras anormalidades esqueléticas frequentemente associadas ao distúrbio, como malformações distintas das vértebras, ossos longos, costelas e/ou escápulas. É possível que o diagnóstico seja feito mais tarde, durante a infância, uma vez que as anomalias clínicas e radiológicas podem aparecer secundariamente.

Testes genéticos moleculares para mutações nos genes CUL7 (77,5%), OBSL1 (16%) ou CCDC8 (raro) estão disponíveis para confirmar um diagnóstico suspeito.

Tratamento

O tratamento da síndrome dos Três M é direcionado aos sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, médicos especializados no tratamento de distúrbios esqueléticos (ortopedistas), especialistas odontológicos e/ou outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada.

Em alguns casos, técnicas ortopédicas, cirurgia e/ou outras técnicas de suporte podem ser usadas para ajudar a tratar certas anormalidades esqueléticas associadas à síndrome dos Três M. Cirurgia e/ou medidas de suporte também podem ser usadas para ajudar a tratar ou corrigir certas anormalidades craniofaciais, digitais e/ou outras anormalidades associadas ao distúrbio. Além disso, em indivíduos afetados com anormalidades dentárias, aparelhos ortodônticos, cirurgia oral e/ou outras técnicas corretivas podem ser usadas para ajudar a tratar ou corrigir tais malformações.

O aconselhamento genético será benéfico para os indivíduos afetados e suas famílias. Os familiares de indivíduos afetados também devem receber avaliações clínicas regulares para detectar quaisquer sintomas e características físicas que possam estar potencialmente associados à síndrome Three M ou heterozigosidade para o transtorno. Outro tratamento para a síndrome Three M é sintomático e de suporte.