O que é a Síndrome de Ogden?

A síndrome de Ogden é uma condição genética rara caracterizada por um espectro de características clínicas, incluindo diferenças faciais, aparência envelhecida, deficiências de desenvolvimento, anomalias esqueléticas, anomalias geniturinárias, batimentos cardíacos irregulares (arritmia cardíaca) e outras condições. A síndrome de Ogden é uma condição genética ligada ao X causada por variantes causadoras de doenças (patogênicas) no gene NAA10. O tratamento para essa condição é baseado nos sintomas do indivíduo.

O nome síndrome de Ogden foi sugerido pela primeira família identificada com a condição, em homenagem à sua cidade natal. A síndrome foi descrita pela primeira vez em 2011 pelo Dr. Gholson Lyon, que cuidou da família e obteve amostras de DNA para identificar a causa genética. Originalmente, pensava-se que a síndrome de Ogden afetava apenas homens, com problemas de saúde graves, muitas vezes fatais. A síndrome de Ogden agora é conhecida por ter uma gama de sintomas leves a graves e também pode afetar mulheres. Essa condição também é conhecida como síndrome do neurodesenvolvimento relacionada ao NAA10. Neste relatório, a síndrome de Ogden se refere ao amplo espectro de características associadas a uma variante causadora de doenças no gene NAA10.

A Síndrome de Ogden é uma doença genética rara que geralmente é totalmente expressa em homens. As mulheres portadoras podem ter uma ampla gama de sintomas, desde assintomáticas até ter os mesmos sintomas que os homens afetados. Em 2024, a doença foi relatada em pouco mais de 100 indivíduos. A prevalência mundial geral é atualmente desconhecida. Não há dados disponíveis para estimar a prevalência com base étnica.

Sinais e sintomas

Indivíduos com síndrome de Ogden apresentam-se em diferentes idades e com um amplo espectro de sintomas e gravidade. Homens com síndrome de Ogden tendem a ser afetados mais gravemente e podem apresentar sintomas fatais na infância. Mulheres com uma variante causadora da doença no gene NAA10 podem variar de não ter sintomas a ter as mesmas características de um homem afetado.

A síndrome de Ogden pode afetar vários sistemas orgânicos e incluir uma variedade de sintomas, como:

• Facial: Características comuns incluem grandes espaços entre os ossos do crânio, testa enrugada, olhos proeminentes, hipertelorismo ou olhos amplamente espaçados, sobrancelhas grossas, cílios longos, orelhas relativamente grandes, narinas alargadas ou proeminentes, nariz arrebitado, lábio superior saliente, mandíbula pequena ou micrognatia, palato estreito e mãos e pés pequenos.
• Coração: Alguns indivíduos apresentam anormalidades cardíacas, incluindo intervalos QT prolongados que causam ritmo cardíaco irregular ou defeitos cardíacos, como defeitos do septo atrial e defeitos do septo ventricular. Problemas cardíacos podem estar presentes em diferentes idades. No entanto, características como problemas com a frequência cardíaca ou ritmo, também conhecidos como arritmias cardíacas ou defeitos cardíacos congênitos, podem ser identificados pré-natalmente.
• Respiratório: Houve alguns relatos na literatura médica de problemas respiratórios. Isso inclui dificuldade respiratória na infância, pneumonia ou infecções respiratórias frequentes, apneia, hipertensão pulmonar e bronquiolite.
• Gastrointestinal: A maioria dos indivíduos com síndrome de Ogden tem dificuldades de alimentação durante a infância. Outros problemas gastrointestinais podem incluir dificuldade para engolir (disfagia), problemas de aspiração, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), vômitos, constipação e diarreia. Alguns indivíduos foram relatados como precisando de uma sonda de alimentação.
• Geniturinário: Mais da metade dos homens afetados têm malformações geniturinárias, incluindo hérnia inguinal, testículos pequenos e testículos não descidos (criptorquidia). Menos frequentemente, houve relatos de displasia renal cística que pode bloquear o fluxo de urina e tecido cicatricial nos rins (glomeruloesclerose).
• Crescimento: Indivíduos afetados podem ser baixos para sua altura, ter baixo peso e ter circunferência da cabeça menor no primeiro ano de vida. Também houve alguns relatos de baixo tônus muscular (hipotonia) ou fraqueza muscular.
• Neurológico e Brian: Alguns indivíduos podem ter anormalidades cerebrais no nascimento, como um corpo caloso fino ou menor no cérebro e um tamanho de cabeça pequeno (microcefalia). Outros achados incluem espaços ou ventrículos aumentados do cérebro, desenvolvimento cerebral anormal e uma lesão na substância branca do cérebro conhecida como leucomalácia periventricular. Convulsões tônico-clônicas também são uma característica comum.
• Cognitivo e psiquiátrico: Alguns indivíduos têm atrasos globais no desenvolvimento, atrasos na fala, dificuldades de aprendizagem, transtorno do espectro autista (TEA), deficiência intelectual que varia de leve a grave e distúrbios comportamentais, incluindo curto período de atenção, hiperatividade, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), riso desmotivado, comportamentos prejudiciais (a si mesmo e aos outros), autoabraço e comportamentos compulsivos e obsessivos.
• Esquelético e pele: características esqueléticas como fechamento tardio do espaço entre os ossos do crânio, pescoço curto, escoliose, deformidades da parede torácica, dedos curvos, displasia do quadril, pé rotacionado e dedões grandes ou largos podem estar presentes. Muitas crianças também têm habilidades motoras prejudicadas e, como resultado, podem ter dificuldade para andar ou podem ficar em cadeira de rodas. Os indivíduos podem ter flacidez da pele, eczema recorrente, anomalias vasculares e pelos finos no couro cabeludo ou sobrancelhas.
• Olhos e visão: a maioria dos indivíduos com síndrome de Ogden tem anormalidades na visão. Características comuns incluem astigmatismo, miopia, estrabismo e deficiência visual.

Causas

A síndrome de Ogden é causada por variantes causadoras de doenças no gene NAA10. Este gene codifica a enzima acetiltransferase N-terminal 10. Esta enzima, juntamente com outra proteína conhecida como NAA15, compõe o complexo acetiltransferase A N-terminal (NatA). O complexo NatA auxilia na ligação de um grupo químico chamado acetil-CoA à primeira seção de proteínas. Este processo de ligação é conhecido como acetilação. A acetilação regula a estabilidade, interação, formação e atividade da proteína. Certas variantes no gene NAA10 alteram a estrutura e a função da proteína. Esta alteração pode reduzir a estabilidade e causar os sintomas da síndrome de Ogden. Portanto, a gravidade da doença depende da atividade restante da enzima.

A síndrome de Ogden é geralmente herdada de forma ligada ao X. Distúrbios genéticos ligados ao X são condições causadas por uma variante genética causadora de doenças no cromossomo X e afetam principalmente os homens. Mulheres que têm uma variante genética causadora de doença em um dos cromossomos X são portadoras desse distúrbio. Mulheres portadoras geralmente não apresentam sintomas porque têm dois cromossomos X e apenas um carrega a variante genética. No entanto, há relatos na literatura médica de mulheres portadoras com uma variedade de sintomas clínicos associados à síndrome de Ogden. Os sintomas e a gravidade em mulheres dependem de qual cromossomo X está ativo e em que proporção em suas células.

Os homens têm um cromossomo X que é herdado de sua mãe e se um homem herda um cromossomo X que contém uma variante genética causadora de doença, ele desenvolverá a doença.

Mulheres portadoras de um distúrbio ligado ao X têm 25% de chance a cada gravidez de ter uma filha portadora que pode ter uma variedade de sintomas clínicos, 25% de chance de ter uma filha não portadora, 25% de chance de ter um filho afetado pela doença e 25% de chance de ter um filho não afetado.

Atualmente, não há relatos de homens afetados que tenham se reproduzido. Se um homem com um distúrbio ligado ao X puder se reproduzir, ele passará a variante genética para todas as suas filhas que serão portadoras. Um homem não pode passar um gene ligado ao X para seus filhos porque os homens sempre passam seu cromossomo Y em vez de seu cromossomo X para crianças do sexo masculino.

Uma variante do gene NAA10 pode ser herdada de um dos pais ou pode ter ocorrido pela primeira vez na criança, também conhecida como "de novo". Se a variante genética ocorreu "de novo", há uma chance < 1% de os pais terem outro filho afetado.

Diagnóstico

Um diagnóstico de síndrome de Ogden pode ser considerado com base em achados clínicos e um histórico completo do paciente e da família. Achados sugestivos incluem atrasos no desenvolvimento e deficiência intelectual, anormalidades cardíacas, restrição de crescimento pós-natal e características faciais características. Anomalias cardíacas podem incluir arritmias cardíacas e/ou anormalidades de ECG, bem como defeitos cardíacos, como persistência do canal arterial, defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular, forame oval patente, anormalidade da válvula aórtica e estenose pulmonar periférica. Características faciais distintas podem incluir fontanelas grandes, olhos amplamente espaçados, olhos proeminentes, pálpebras grossas, orelhas relativamente grandes, narinas alargadas ou proeminentes, lábio superior proeminente, mandíbula pequena, palato estreito e mãos e pés pequenos. Alguns bebês também têm uma aparência envelhecida.

O teste genético molecular que mostra uma variante causadora da doença no gene NAA10 pode confirmar o diagnóstico de síndrome de Ogden. Dois tipos de teste molecular podem ser considerados com base nos sintomas da criança. Crianças com sintomas característicos podem ter um teste genético que procura variantes apenas no gene NAA10. Crianças com sintomas que se encaixam em muitas condições diferentes podem ter um teste genômico que olha para o NAA10 junto com vários outros genes.

Tratamento

O tratamento para a síndrome de Ogden é sintomático e de suporte. O tratamento pode incluir as seguintes avaliações: avaliação cardíaca anual, que inclui ecocardiograma e eletrocardiograma, avaliação neurológica, avaliação de apneia, avaliação de alimentação e nutrição, ressonância magnética cerebral, consulta ortopédica, avaliação de criptorquidia, ultrassom renal e exame oftalmológico por um oftalmologista. Após o diagnóstico ser estabelecido, outras terapias podem ser incluídas como parte do plano de cuidados do indivíduo. Elas podem incluir terapia física, ocupacional, de fala e análise comportamental aplicada (ABA).

O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias. O aconselhamento pode incluir uma discussão sobre as causas da síndrome de Ogden e as chances de ter filhos adicionais com essa síndrome. O apoio psicossocial para toda a família pode ser benéfico.