O que é a Síndrome de Larsen?

A síndrome de Larsen é uma doença genética muito rara que afeta o desenvolvimento de muitos ossos do corpo. A síndrome foi descrita pela primeira vez por Loren J. Larsen, MD, em um artigo de jornal em 1950, e posteriormente recebeu o nome dele.

A síndrome, que afeta cerca de 1 em 100.000 bebês a cada ano, pode causar muitos sintomas diferentes, mesmo em crianças da mesma família que têm o distúrbio. Pessoas com síndrome de Larsen têm inteligência normal.

Sinais e sintomas

Os sintomas e a gravidade da síndrome de Larsen variam muito, inclusive entre indivíduos pertencentes à mesma família. Em uma grande família cujos membros tinham síndrome de Larsen causada por uma das mutações recorrentes, alguns indivíduos afetados têm fenda palatina e múltiplas luxações articulares grandes, mas outros não têm anomalias importantes e manifestam apenas baixa estatura e características leves, como falanges distais curtas (ossos dos dedos dos pés e das mãos) e ossos extras no pulso e tornozelo. Baixa estatura leve é comum com altura abaixo do décimo percentil em 70% dos casos.

Anormalidades esqueléticas e articulares com características faciais distintas são os achados mais comuns associados à síndrome de Larsen clássica e autossômica dominante. Alguns sintomas associados à síndrome de Larsen estão presentes no nascimento, como luxação de grandes articulações (80% quadril, 80% joelho e 65% cotovelo) com subluxação dos ombros, a única manifestação articular grande em uma pessoa levemente afetada. O pé torto está presente em cerca de 75% dos indivíduos afetados. Além disso, as articulações de indivíduos com síndrome de Larsen podem ser extremamente frouxas ou soltas (hipermobilidade), o que pode torná-los mais propensos a luxação. Os dedos, especialmente os polegares, podem ser curtos e largos com pontas quadradas ou arredondadas. Ossos extras podem estar presentes nos pulsos e tornozelos (ossos supranumerários do carpo e do tarso), e alguns desses ossos podem se fundir durante a infância. Retrognatia, luxação patelar, cifoescoliose e ectasia dural também ocorrem.

Anormalidades da coluna ocorrem em 84% dos indivíduos com síndrome de Larsen, incluindo curvatura lateral anormal da coluna (escoliose) ou curvatura da frente para trás dos ossos da coluna (vértebras) no pescoço (cifose cervical). A cifose cervical ocorre em 50% dos indivíduos afetados, geralmente por subluxação ou fusão dos corpos vertebrais cervicais, que geralmente está associada ao disrafismo do arco vertebral posterior (ou seja, displasia das lâminas vertebrais e hipoplasia dos processos laterais de todas as vértebras cervicais). Indivíduos com síndrome de Larsen e displasia da coluna cervical correm risco significativo de danos à medula cervical e paralisia secundária, que ocorre em pelo menos 15% dos pacientes.

Indivíduos com Larsen também têm características faciais distintas, que incluem olhos mais afastados do que o normal (hipertelorismo), testa proeminente e ponte nasal deprimida. A porção média do rosto pode parecer achatada. O fechamento incompleto do céu da boca (fenda palatina) ou uma fenda no tecido mole que pende para baixo na parte posterior da garganta (úvula bífida) também pode ocorrer em 15% dos indivíduos afetados. A surdez é comum, geralmente precedida por zumbido nos ouvidos (tinido), e a surdez condutiva pode estar associada a malformações dos ossículos do ouvido médio em 21% dos indivíduos.

Alguns indivíduos com síndrome de Larsen clássica desenvolveram amolecimento anormal da cartilagem da traqueia, uma condição conhecida como traqueomalácia, mas condições mais graves associadas a mutações FLNB, como atelosteogênese, podem ter laringotraquiomalácia grave.

Muitos indivíduos foram descritos na literatura médica com uma forma mais grave da síndrome de Larsen. Esses indivíduos desenvolveram achados adicionais aos discutidos acima, incluindo dificuldades de aprendizagem, atraso no desenvolvimento, anormalidades respiratórias (respiratórias) com risco de vida e defeitos cardíacos. Essas condições agora são conhecidas por resultar de diferentes mutações no gene FLNB e são discutidas mais detalhadamente na seção Distúrbios Relacionados deste relatório.

Causas

A forma clássica da síndrome de Larsen segue a herança autossômica dominante. Distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma única cópia de um gene anormal é necessária para o aparecimento da doença. O gene anormal pode ser herdado de qualquer um dos pais ou pode ser o resultado de uma nova mutação (alteração genética) no indivíduo afetado. O risco de passar o gene anormal do pai afetado para a prole é de 50 por cento para cada gravidez, independentemente do sexo da criança resultante.

Os pesquisadores determinaram que a síndrome de Larsen clássica resulta de mutações no gene Filamin B (FLNB) localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p14). Os cromossomos, que estão presentes no núcleo das células humanas, carregam as informações genéticas de cada indivíduo. As células humanas normalmente têm 46 cromossomos. Os pares de cromossomos humanos são numerados de 1 a 22 e os cromossomos sexuais são designados X e Y. Os homens têm um cromossomo X e um Y, e as mulheres têm dois cromossomos X. Cada cromossomo tem um braço curto designado "p" e um braço longo designado "q". As localizações cromossômicas são especificadas ainda mais pelas faixas escuras e claras ao longo de cada braço. Por exemplo, “cromossomo 3p14” refere-se à faixa 14 no braço curto do cromossomo 3. Essas faixas numeradas especificam a localização dos genes que estão localizados nessa região do cromossomo.

O gene FLNB contém instruções para criar (codificar) uma proteína conhecida como Filamina B, que desempenha um papel no desenvolvimento adequado da estrutura interna de uma célula (citoesqueleto). Mutações em FLNB resultam em disfunção da proteína codificada por esse gene. A Filamina B (FLNB) é uma grande proteína dimérica de ligação à actina que reticula filamentos do citoesqueleto de actina em uma estrutura dinâmica. Alguns pesquisadores sugerem que certos casos considerados casos herdados recessivamente da síndrome de Larsen podem representar mosaicismo da linha germinativa. No mosaicismo da linha germinativa, algumas células reprodutivas dos pais (células germinativas) carregam a mutação do gene FLNB, enquanto outras células germinativas contêm genes FLNB normais (“mosaicismo”). As outras células no corpo dos pais não têm a mutação, então esses pais não são afetados. Como resultado, um ou mais filhos dos pais podem herdar a mutação do gene da célula germinativa FLNB, levando ao desenvolvimento da síndrome de Larsen, enquanto o pai não parece ter esse distúrbio (portador assintomático). O mosaicismo da linha germinativa pode ser suspeito quando pais aparentemente não afetados têm mais de um filho com a mesma condição genética autossômica dominante. A probabilidade de um pai transmitir uma mutação da linha germinativa em mosaico para um filho depende da porcentagem de células germinativas dos pais que têm a mutação versus a porcentagem que não tem. Não há teste para mutação da linha germinativa antes da gravidez. O teste durante a gravidez pode estar disponível e é melhor discutido diretamente com um especialista em genética.

Pesquisadores determinaram que alguns casos de síndrome de Larsen podem resultar de mosaicismo somático. No mosaicismo somático, a mutação do gene FLNB que causa a síndrome de Larsen ocorre após a fertilização e não é herdada. A mutação é encontrada em algumas células do corpo, mas não em outras. A gravidade da doença nesses casos depende da porcentagem de células afetadas, e é menos grave do que em indivíduos que têm a mutação em todas as suas células. No passado, acreditava-se que esses casos resultavam de herança autossômica recessiva quando as características dos pais eram muito leves para serem reconhecidas como síndrome de Larsen.

A síndrome espondilocarpotarsal (SCT) é causada por mutações no FLNB que resultam na ausência da proteína B do filamento. As mutações associadas à síndrome de Larsen e aos tipos I e III de atelosteogênese (AOI e AOIII) codificam uma proteína filamina B de comprimento total que não funciona corretamente. Em alguns casos, a mesma mutação causou AOI e AOIII. O mosaicismo somático do FLNB pode complicar a apresentação dessas condições.

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Larsen é feito com base em uma avaliação clínica completa, histórico detalhado do paciente e identificação de achados clínicos e radiológicos característicos. O exame radiográfico pode detectar a presença e a gravidade dos achados esqueléticos associados. O teste genético molecular pode confirmar a presença da mutação do gene FLNB.

O diagnóstico pré-natal da síndrome de Larsen pode ser possível por meio de imagens de ultrassom, onde ondas sonoras refletidas são usadas para criar uma imagem do feto em desenvolvimento e revelar achados característicos com base na experiência clínica do ultrassonografista. Como a maioria dos casos é esporádica, esse diagnóstico raramente é feito, e a confirmação por meio de testes genéticos moleculares é necessária para confirmar o diagnóstico. O encaminhamento para ultrassonografistas qualificados que tenham conhecimento sobre distúrbios genéticos e displasias esqueléticas pode ajudar a confirmar essa suspeita em casos pré-natais com ou sem pais que afetam sutilmente. Malformações no esqueleto, como hiperextensões articulares e úmero bífido (osso do braço), pés tortos, características faciais incluindo ponte nasal deprimida, olhos amplamente separados, testa proeminente e anormalidades nas mãos e dedos e um tórax estreito com aumento do líquido amniótico (polidrâmnio) podem ser sugestivos de síndrome de Larsen, embora outros distúrbios esqueléticos genéticos também possam manifestar esses sinais. Quando a suspeita é suficientemente alta, o sequenciamento do gene FLNB pode ser realizado para identificar uma mutação e chegar a um diagnóstico definitivo. Quando é tomada a decisão de continuar a gravidez com suspeita de síndrome de Larsen, a cesárea é recomendada para evitar traumas nos membros e na coluna cervical durante o parto vaginal. Problemas respiratórios devido a um tórax pequeno e estreito são uma questão importante que deve ser tratada pelo neonatologista.

Tratamento

O tratamento da síndrome de Larsen é direcionado aos sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, cirurgiões ortopédicos, especialistas craniofaciais e geneticistas que avaliam e tratam distúrbios esqueléticos, bem como outros especialistas que avaliam e tratam problemas auditivos (audiologistas) podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada.

O tratamento de bebês com síndrome de Larsen consiste em manipulação articular e gesso corretivo ou tração. Mais tarde, a cirurgia ortopédica pode ser recomendada para corrigir luxações ou deformidades esqueléticas. A fisioterapia pode ser necessária para fortalecer as articulações afetadas. O tratamento de anormalidades articulares geralmente requer terapia de longo prazo.

A estabilização da coluna cervical pode ser necessária em alguns casos e pode incluir cirurgia espinhal, como a fusão dos ossos espinhais afetados.

Devido às deformidades da coluna cervical, consideração especial é merecida durante a intubação (colocação de um tubo de respiração na boca ou nariz durante a indução da anestesia para cirurgia), o que pode ser necessário para suas múltiplas cirurgias. Instabilidade da coluna cervical e complicações respiratórias pós-operatórias são problemas potenciais que precisam ser abordados.

Para o tratamento de malformações esqueléticas e luxações articulares, fisioterapia e terapia ocupacional podem ser necessárias antes e depois da cirurgia. A cirurgia reconstrutiva é apropriada para deficiência de crescimento nasal e para fenda palatina, e esses pacientes também podem necessitar de terapia fonoaudiológica. Problemas respiratórios (respiratórios) podem requerer terapia de suporte, incluindo assistência de ventilador, técnicas especiais de alimentação e fisioterapia torácica.

Aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias. Outros tratamentos são sintomáticos e de suporte.