O que é a Síndrome de Imagawa-Matsumoto?

A síndrome de Imagawa-Matsumoto (IMMAS), também conhecida como transtorno de crescimento excessivo relacionado ao SUZ12, é uma doença rara causada por alterações (variantes ou mutações) no gene SUZ12. Geralmente é causada por alterações recém-surgidas (mutações de novo), mas alguns pacientes herdam o gene alterado de um dos pais afetados ou levemente afetados. Crianças com IMMAS geralmente apresentam atrasos nas habilidades motoras e de desenvolvimento e também podem apresentar sinais como estatura alta, deficiências intelectuais e de aprendizagem e algumas características faciais diferentes do esperado com base em sua origem familiar. Anormalidades genitais e do trato urinário podem ser outros sinais. Não há cura para a síndrome de Imagawa-Matsumoto. O tratamento é focado nos sinais e sintomas individuais de cada paciente e inclui suporte educacional e fisioterapia.

O IMMAS foi identificado pela primeira vez em uma paciente do sexo feminino com uma alteração no gene SUZ12 em 2017 pelo Dr. Eri Imagawa e pelo Dr. Naomichi Matsumoto da Escola de Medicina da Universidade da Cidade de Yokohama em Yokohama, Japão. Mais pacientes foram identificados e relatados pela Dra. Sharri Cyrus e pelo Dr. William T. Gibson no BC Children’s Hospital Research Institute em Vancouver, Canadá. A doença continua a ser estudada por ambos os grupos para entender melhor como ajudar os pacientes com IMMAS.

A síndrome de Imagawa-Matsumoto às vezes é conhecida como uma síndrome “semelhante à de Weaver” porque os pacientes podem ter sintomas como os de indivíduos com síndrome de Weaver e outras síndromes semelhantes, como a síndrome de Cohen-Gibson. A razão para as semelhanças clínicas entre esses distúrbios é que a proteína SUZ12 (que é o produto do gene SUZ12) trabalha em conjunto com os produtos genéticos afetados na síndrome de Weaver e na síndrome de Cohen-Gibson para formar uma parceria proteica chamada complexo repressivo polycomb 2 (“complexo PRC2”). Alterações no complexo PRC2 podem afetar muitos dos processos regulares que acontecem no corpo, razão pela qual os pacientes com IMMAS podem ter uma ampla gama de sinais e sintomas. O gerenciamento desses sinais e sintomas é importante para o tratamento de pacientes com IMMAS.

MMAS é um transtorno extremamente raro. Em 2024, havia entre 15 e 17 pacientes relatados na literatura médica com IMMAS.

Sinais e sintomas

A síndrome de Imagawa-Matsumoto é caracterizado por rápido crescimento na infância e maturação óssea precoce, levando a características como aumento de altura (estatura alta), circunferência da cabeça aumentada e mãos e pés grandes para a idade. Crianças com IMMAS podem ter dedos dobrados (camptodactilia/clinodactilia) que não se endireitam completamente. Também pode ser difícil para indivíduos afetados estenderem seus joelhos e cotovelos. Alguns pacientes têm membros muito flexíveis (hipermobilidade das articulações) e alguns também podem desenvolver uma coluna curvada (escoliose).

Pessoas com a síndrome de Imagawa-Matsumoto geralmente têm um tamanho de cabeça aumentado (macrocefalia), testa larga ou alta e achatamento da parte de trás da cabeça (occipital achatado). Indivíduos que têm um rosto mais triangular com uma mandíbula inferior pequena (micrognatia) e uma cabeça estreita acima das sobrancelhas (estreitamento bitemporal) também foram relatados. Eles também podem ter um rosto geralmente redondo e um queixo mais proeminente. Alguns indivíduos podem ter um grande espaço entre os olhos (hipertelorismo) e/ou cantos externos dos olhos inclinados para baixo. Um espaço mais longo ou mais proeminente entre o nariz e o lábio superior (filtro) pode estar presente. Algumas pessoas com IMMAS não têm todas essas diferenças faciais.

Indivíduos com IMMAS também podem ter pele excessivamente solta e desenvolver pintas (nevos pigmentados). Em alguns indivíduos, foi relatado aumento do crescimento de pelos (hipertricose). Sinais e sintomas adicionais de IMMAS incluem anormalidades urinárias e genitais.

Crianças com IMMAS frequentemente apresentam atrasos no desenvolvimento na aquisição de habilidades motoras e de fala e, mais tarde na vida, podem ter deficiências de aprendizagem e/ou intelectuais. Elas também podem ter transtorno do espectro autista (TEA).

Causas

A síndrome de Imagawa-Matsumoto é causado por alterações (variantes) no gene SUZ12. Essas alterações podem resultar na produção de uma proteína SUZ12 que não funciona normalmente.

IMMAS é herdado em um padrão autossômico dominante, o que significa que apenas uma das duas cópias do gene precisa ser alterada para causar a doença. Essas alterações geralmente ocorrem pela primeira vez na criança (de novo), mas também podem ser herdadas de um dos pais. O risco de passar o gene alterado de um dos pais afetados para um filho é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres. Algumas pessoas com IMMAS podem ser levemente afetadas.

Dois irmãos foram relatados com duas variantes causadoras de doenças no gene SUZ12. Suas características são semelhantes às de pacientes com IMMAS. Ainda não está claro se esta é uma condição médica separada.

Diagnóstico

A síndrome de Imagawa-Matsumoto pode ser suspeitado com base em uma combinação das características clínicas descritas acima (por exemplo, crescimento excessivo geral, macrocefalia, aumento de altura, atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, etc.).

Os sintomas que levantam suspeita de IMMAS incluem uma combinação de:

• Crescimento excessivo generalizado na infância
• Aumento da altura
• Aumento da circunferência da cabeça
• Atraso global no desenvolvimento na infância
• Deficiência intelectual (tipicamente leve) na infância e na idade adulta
• Transtorno do espectro autista
• Formato diferente da cabeça
• Olhos bem espaçados
• Um rosto redondo
• Características faciais incomuns para o histórico ancestral
• Mãos e pés grandes
• Dedos das mãos e/ou pés que não se endireitam completamente
• Excesso de pelos no corpo incomum para o histórico familiar
• Baixo tônus muscular
• Hérnias umbilicais
• Anormalidades da genitália externa
• Anormalidades do cérebro em imagens de TC ou RNM
• Idade óssea avançada em estudos de raios X
• Metáfises amplas dos ossos tibial e femoral em estudos de raios X
• Escoliose

O diagnóstico de IMMAS é confirmado com testes genéticos. Os testes genéticos mais comuns usados para diagnosticar IMMAS são painéis de sequenciamento de última geração que se concentram em distúrbios com crescimento excessivo e deficiência intelectual, e sequenciamento do exoma. Ambos os testes analisam a parte do DNA que codifica proteínas, e esses testes encontrarão alterações no gene SUZ12. Essas alterações precisam ser consideradas variantes patogênicas (prejudiciais) ou provavelmente patogênicas (provavelmente prejudiciais) para confirmar o diagnóstico de IMMAS. Nem todas as alterações no gene SUZ12 causam IMMAS, então o teste de DNA do gene SUZ12 deve ser interpretado por especialistas no contexto das características médicas do paciente.

A síndrome de microdeleção NF1-SUZ12 é tipicamente diagnosticada usando análise de microarray cromossômico (CMA) que detecta a microdeleção.

Testes clínicos e exames complementares

Mais testes clínicos são necessários para acompanhar os sinais e sintomas que estão presentes ou podem se desenvolver ao longo do tempo. Uma variedade de especialistas médicos pode estar envolvida no tratamento de um paciente, dependendo de seus sintomas. Avaliações para distúrbios cardíacos (cardíacos) e pulmonares (respiratórios) podem ser recomendadas para alguns pacientes. Testes de rotina com um médico treinado em medicina física (fisiatra) podem ajudar a identificar e tratar problemas esqueléticos.

Pacientes com IMMAS são recomendados a fazer testes para sintomas de neurodesenvolvimento, como deficiências intelectuais e de aprendizagem e autismo. Eles também podem fazer exames para atrasos no desenvolvimento, como atrasos nas habilidades motoras e na fala.

Terapias Padrão

Atualmente, não há cura para a síndrome de Imagawa-Matsumoto. O tratamento para IMMAS é focado nos sinais e sintomas individuais de cada paciente.

A avaliação do desenvolvimento é recomendada para pacientes com IMMAS para identificar áreas nas habilidades motoras, fala e cognição que podem precisar ser abordadas. A avaliação do transtorno do espectro autista também é recomendada. O suporte educacional e o desenvolvimento de programas educacionais individualizados (IEP) podem ser úteis para crianças com deficiência intelectual e/ou autismo. A terapia da fala pode ajudar a melhorar as habilidades de fala e linguagem.

Uma avaliação ortopédica é recomendada para identificar preocupações ortopédicas, como escoliose e articulações tensas. A fisioterapia pode ajudar a melhorar algumas características musculoesqueléticas comuns de indivíduos com IMMAS.

O aconselhamento genético é recomendado, além do atendimento médico de rotina, para ajudar os pacientes e suas famílias a entender os resultados dos testes genéticos e fornecer informações para ajudar na tomada de decisões. Os conselheiros genéticos também podem fornecer suporte para o atendimento de outros membros da família.