O que é a Síndrome de Hallermann-Streiff?

A síndrome de Hallermann-Streiff (HSS) é uma doença rara que é caracterizada principalmente por malformações distintas do crânio e da região facial (craniofacial); cabelo ralo (hipotricose); anormalidades oculares; defeitos dentários; alterações degenerativas da pele (atrofia), particularmente no couro cabeludo e regiões nasais; e baixa estatura proporcional.

As características craniofaciais incluem uma cabeça curta e larga (braquicefalia) com uma testa e/ou lados do crânio anormalmente proeminentes (discefalia); uma mandíbula inferior pequena e subdesenvolvida (mandíbula hipoplásica); um céu da boca estreito e altamente arqueado (palato); e um nariz fino, comprimido e afilado. Muitos indivíduos afetados também apresentam turvação das lentes dos olhos ao nascer (catarata congênita ou opacidades estromais da córnea); olhos anormalmente pequenos (microftalmia); e/ou outras anormalidades oculares (glaucoma, descolamentos de retina).

Defeitos dentários podem incluir dentes natais ou neonatais, erupção dentária tardia, hipoplasia do esmalte, ausência de dentes permanentes (hipodontia ou odontia parcial), desenvolvimento anormal dos dentes resultando em raízes curtas e perda precoce dos dentes e/ou alinhamento inadequado dos dentes.

Em quase todos os casos, a HSS parece ocorrer aleatoriamente por razões desconhecidas (esporadicamente), e acredita-se que essa síndrome seja o resultado de uma nova alteração no material genético (mutação).

A síndrome de Hallermann-Streiff foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1893. O distúrbio recebeu o nome de dois oftalmologistas que mais tarde relataram casos da síndrome de forma independente, reconhecendo-a como uma entidade de doença distinta.

Até o momento, aproximadamente 200 casos foram relatados em todo o mundo. O padrão de herança da HSS é mal definido e homens e mulheres são igualmente afetados. A grande maioria dos casos é atribuída a mutações esporádicas, mas também houve alguns casos familiares relatados. Dois casos de gêmeos monozigóticos foram descritos, onde um conjunto tinha ambos os gêmeos afetados, enquanto o outro tinha apenas um gêmeo afetado.

Sinais e sintomas

Os sintomas e sinais associados variam muito em extensão e gravidade de caso para caso. As principais características da síndrome de Hallermann-Streiff incluem anormalidades do crânio (crânio) e certos ossos da face (conhecidas como discefalia); características faciais distintas; defeitos oculares; anomalias dentárias; e/ou baixa estatura proporcional. Em muitos casos, anormalidades adicionais também estão presentes.

Muitos bebês afetados têm um crânio de formato incomum, com encurtamento anormal da cabeça (braquicefalia) e proeminência da testa e/ou laterais do crânio (saliência frontal e/ou parietal). Em alguns casos, a cabeça também pode ser relativamente pequena (microcefalia) e as maçãs do rosto podem ser subdesenvolvidas (hipoplasia malar). Além disso, geralmente há alargamento anormal das articulações fibrosas (suturas) entre certos ossos do crânio e fechamento tardio dos dois "pontos moles" (fontanelas) na parte frontal e posterior do crânio.

Indivíduos afetados também costumam ter um rosto desproporcionalmente pequeno; um céu da boca alto e estreito (palato); e/ou uma mandíbula inferior pequena (micrognatia) com queixo recuado (retrognatia). O nariz é tipicamente bastante estreito e pontudo; com uma ponte nasal estreita, narinas pequenas e cartilagem nasal subdesenvolvida que tende a se tornar mais convexa (em bico) com a idade. O subdesenvolvimento da mandíbula e do nariz pode resultar em obstrução das vias aéreas superiores e dificuldades respiratórias em crianças pequenas. Além disso, muitas pessoas com essa síndrome têm cabelos muito ralos (hipotricose), particularmente no couro cabeludo, cílios, sobrancelhas, barba, pelos pubianos e pelos sob os braços. Alterações degenerativas da pele (atrofia) também estão frequentemente presentes e amplamente limitadas ao couro cabeludo e ao nariz. Devido a essas alterações, a pele nessas regiões pode parecer anormalmente esticada e fina, e os vasos sanguíneos regionais podem parecer anormalmente pronunciados. O lipofilling nasal tem sido usado para tratar a atrofia da pele nasal, resultando em melhora na cor e textura da pele nasal.

As anormalidades craniofaciais associadas ao distúrbio, como narinas pequenas e glossoptose, podem causar obstrução das vias aéreas superiores, particularmente durante o período neonatal e a infância. Glossoptose se refere ao deslocamento para baixo ou retração da língua que pode ocorrer secundariamente à pequenez anormal da mandíbula inferior (micrognatia). Uma via aérea superior estreita pode levar a dificuldades de alimentação, deglutição e/ou respiração; infecções respiratórias precoces graves; episódios em que há ausência de respiração espontânea (apneia); complicações anestésicas; e complicações potencialmente fatais em casos graves. O amolecimento anormal da cartilagem da traqueia (traqueomalácia) também foi relatado em alguns casos, o que pode complicar ainda mais as dificuldades de deglutição e respiração. Além disso, também houve relatos em que a insuficiência respiratória (por exemplo, devido a uma via aérea superior estreita e/ou traqueomalácia) resultou em aumento e tensão da câmara inferior direita (ventrículo) do coração (cor pulmonale) e possivelmente do ventrículo esquerdo também, levando à insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca é uma incapacidade do coração de bombear sangue suficiente para atender às necessidades do corpo de oxigênio e outros nutrientes.

A maioria dos indivíduos com HSS tem anormalidades oculares. O achado ocular mais comum é a opacidade das lentes de ambos os olhos ao nascer (catarata bilateral congênita). De acordo com relatos na literatura médica, as cataratas, que consistem em massas de lentes esbranquiçadas e leitosas, podem gradualmente se resolver espontaneamente (absorção espontânea de catarata) em alguns casos. Muitos indivíduos com esse distúrbio também têm pequenez anormal de ambos os olhos (microftalmia bilateral) de gravidade variável e/ou olhos anormalmente profundos (enoftalmia). Como resultado desses olhos pequenos e profundamente assentados, os pacientes podem parecer ter pálpebras pequenas e caídas (blefaroptose). As bordas das pálpebras podem parecer virar para dentro, particularmente no lado inferior (entrópio da pálpebra inferior), de modo que os cílios esfregam contra a superfície do olho (córnea), levando a irritação, erosões e opacidades da córnea. Alguns especialistas em olhos sugerem que opacidades estromais da córnea, que são mal definidas e bilaterais com estroma claro entre as opacidades, podem ser uma característica marcante dessa condição. Em alguns casos, defeitos oculares adicionais também podem estar presentes, como desvio anormal de um olho em relação ao outro (estrabismo); movimentos oculares involuntários, rápidos e rítmicos (nistagmo); azulado incomum do "branco" dos olhos (esclera azul); pressão anormalmente elevada do fluido dos olhos (glaucoma); descolamentos de retina; pálpebras inclinadas para baixo (fissuras palpebrais); ou ossos orbitais malformados e/ou outros achados. Esses defeitos oculares podem resultar em vários graus de deficiência visual ou, em alguns casos, cegueira.

A síndrome de Hallermann-Streiff é frequentemente caracterizada por anormalidades dentárias. Elas podem incluir a erupção dos dentes antes ou logo após o nascimento (dentes natais ou neonatais), que podem ser diagnosticados erroneamente como dentes supranumerários. Também há erupção tardia dos dentes permanentes, desenvolvimento anormal dos dentes, com raízes severamente subdesenvolvidas levando à perda precoce dos dentes permanentes e coroas parcialmente desenvolvidas, contato impróprio entre os dentes do maxilar superior e os do maxilar inferior (má oclusão) e/ou persistência dos dentes primários (decíduos). Defeitos dentários adicionais podem incluir ausência de dentes permanentes (hipodontia ou anodontia) e/ou cárie dentária precoce grave com hipoplasia do esmalte.

Em aproximadamente um terço dos casos relatados, bebês com HSS nascem prematuramente e/ou têm baixo peso ao nascer. Cerca de dois terços dos indivíduos afetados apresentam deficiência de crescimento após o nascimento e baixa estatura proporcional associada.

Em alguns casos, anormalidades físicas adicionais também foram relatadas em associação com o transtorno. Alguns homens afetados podem ter função testicular diminuída (hipogonadismo), testículos não descidos (criptorquidia) e/ou posicionamento anormal da abertura urinária do pênis (hipospádia). Anormalidades esqueléticas também foram relatadas em alguns casos, como escápulas amplamente alargadas (escápula alada), curvatura anormal da coluna (lordose ou escoliose), depressão anormal do esterno (pectus excavatum) e/ou membranas nos dedos das mãos e/ou dos pés (sindactilia). Os achados radiológicos em bebês podem incluir um crânio grande e mal ossificado com ossificação diminuída nas áreas suturais, múltiplos ossos wormianos dentro das suturas e hipoplasia facial média grave com um osso nasal proeminente, dentes pequenos, ossos longos finos e gráceis com demarcação ruim do córtex da porção medular, arqueamento neonatal do rádio e da ulna e alargamento nas extremidades metafisárias dos ossos longos. Alguns bebês afetados também podem ter vitiligo, uma condição caracterizada por manchas irregulares na pele sem pigmentação. Além disso, em casos raros, várias malformações cardíacas estruturais (defeitos cardíacos congênitos) foram relatadas. Esses defeitos cardíacos congênitos incluem uma abertura anormal na partição (septo) que separa as câmaras inferiores ou superiores do coração (defeitos do septo ventricular ou atrial) ou estreitamento anormal da abertura entre a artéria pulmonar e o ventrículo direito do coração (estenose pulmonar).

Na maioria dos casos, crianças com esse distúrbio têm inteligência normal; no entanto, deficiência intelectual foi relatada em aproximadamente 15% dos casos. Em casos raros, anormalidades neurológicas foram observadas, incluindo hiperatividade; convulsões e/ou coreoatetose, uma condição caracterizada por movimentos anormais, involuntários, irregulares e movimentos lentos e contorcidos. Com mais pacientes passando por estudos de ressonância magnética, várias anormalidades estruturais do cérebro foram relatadas. Um desses casos mostrou a ausência do corpo caloso (a faixa espessa de fibras nervosas que conecta as metades direita e esquerda do cérebro).

Causas

Em quase todos os casos relatados, a síndrome de Hallermann-Streiff ocorreu aleatoriamente por razões desconhecidas (esporadicamente), provavelmente devido a uma nova alteração genética dominante espontânea (mutação). Houve relatos de pacientes com esse distúrbio se reproduzindo com sucesso e tendo vários filhos normais. De famílias com uma criança afetada, há pouca evidência de que este seja um distúrbio hereditário recessivo em que ambos os pais são portadores (aparência normal, mas carregam a mutação). Portanto, o modo de herança deste distúrbio permanece indefinido, dificultando a determinação do risco recorrente exato.

A síndrome de Hallermann-Streiff tem alguma semelhança com algumas síndromes progeroides que pertencem às laminopatias, como a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (causada por mutações pontuais de novo no gene LMNA) e a displasia mandibuloacral (distúrbios recessivos resultantes de mutações em LMNA e ZMPSTE24). ZMPSTE24 e ICMT codificam proteínas envolvidas no processamento pós-traducional da lâmina A. O sequenciamento dos genes LMNA, ZMPSTE24 e ICMT em 8 pacientes com síndrome de Hallermann-Streiff não revelou evidências de que esse distúrbio seja um tipo de laminopatia, mas essas outras condições continuam fazendo parte do diagnóstico diferencial, principalmente quando há suspeita de herança autossômica recessiva.

Diagnóstico

A síndrome de Hallermann-Streiff pode ser suspeitada logo após o nascimento ou durante o primeiro ano de vida pela identificação de achados físicos e sintomas característicos. O diagnóstico pode ser confirmado por avaliação clínica completa; histórico detalhado do paciente; e testes especializados (por exemplo, estudos radiográficos, oftalmológicos e odontológicos) que podem ajudar a detectar e caracterizar as anormalidades associadas a esse distúrbio.

Cataratas congênitas com olhos anormalmente pequenos (microftalmia) são achados importantes para o diagnóstico inicial da síndrome de Hallermann-Streiff, mas outros distúrbios devem ser considerados como parte do diagnóstico diferencial, e isso é melhor realizado por meio do sequenciamento completo do exoma, dado o extenso diagnóstico diferencial, que inclui uma série de distúrbios autossômicos recessivos.

Tratamento

O tratamento da síndrome de Hallermann-Streiff é direcionado aos sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de profissionais médicos, como pediatras, cirurgiões craniofaciais, especialistas em olhos (oftalmologistas), especialistas odontológicos e/ou outros profissionais de saúde.

Para bebês com dificuldades respiratórias e de alimentação, o manejo precoce da doença deve incluir o monitoramento da respiração, consideração de traqueostomia (criação de uma abertura através do pescoço na traqueia na qual um tubo é inserido, para ajudar a manter uma via aérea eficaz) e várias medidas de suporte para melhorar a alimentação e garantir a ingestão suficiente de nutrientes. Além disso, a remoção cirúrgica precoce de cataratas pode ser recomendada para ajudar a preservar a visão; no entanto, alguns pesquisadores indicam que a frequência de absorção espontânea de catarata (consulte “Sintomas”) pode ser subestimada em pessoas com síndrome de Hallermann-Streiff, sugerindo que pode ocorrer em até 50% dos pacientes não tratados acompanhados até os 5 anos de idade. Esses médicos podem aconselhar esperar por possível absorção espontânea de catarata em casos selecionados, particularmente para pacientes com microftalmia significativa. O acompanhamento oftalmológico regular e rigoroso é fortemente recomendado para identificar e tratar outras anormalidades oculares, como nistagmo, ptose e entrópio, que podem exigir intervenção cirúrgica para evitar o desenvolvimento de um olho preguiçoso (ambliopia) e permitir o desenvolvimento adequado da visão. Mais investigação é necessária em relação à frequência de absorção espontânea de catarata e abordagens de tratamento ideais.

Com relação às anomalias dentárias, é importante observar que os dentes natais/neonatais (dentes presentes no nascimento) podem ser incorretamente diagnosticados como dentes supranumerários (extras) e pode haver uma tendência a extraí-los. No entanto, além de seu papel na mastigação (mastigação), os dentes também são importantes para manter as dimensões verticais da cavidade oral, e a perda de dentes pode piorar a glossoptose (localização posterior da língua) pelo fechamento excessivo da mandíbula inferior já pequena (micrognatia). Sempre que possível, todo esforço deve ser feito para preservar esses dentes decíduos (de bebê) prematuramente irrompidos para facilitar a ingestão nutricional futura e evitar sequelas desfavoráveis, até que a existência de dentes permanentes sucessionais possa ser confirmada. Além disso, como os indivíduos com síndrome de Hallermann-Streiff têm dentes malformados com raízes anormais e hipoplasia do esmalte, eles estão predispostos a desenvolver cáries dentárias graves, tornando imperativo garantir uma boa higiene dental. Pode ser difícil realizar o tratamento de canal e outras terapias para preservar um dente com raízes subdesenvolvidas e, portanto, esses pacientes precisam de avaliações odontológicas pediátricas adequadas e frequentes.

O tratamento recomendado da doença também pode incluir a reconstrução cirúrgica de certas malformações craniofaciais (particularmente a região mandibular e nasal) na idade apropriada. Alguns indivíduos afetados podem ter risco de complicações anestésicas, pois a intubação endotraqueal e a laringoscopia podem ser difíceis devido à obstrução das vias aéreas superiores. A intubação pode ser necessária para o fornecimento de oxigênio ou gases anestésicos durante a cirurgia. Um tubo de visualização (laringoscópio) é usado antes da intubação para ajudar a identificar as cordas vocais. Um tubo de respiração (endotraqueal) é então passado pela boca, pela garganta e para dentro da traqueia. O maior desafio anestésico está na manutenção de uma via aérea apropriada devido às deformidades das vias aéreas superiores que tornam a ventilação por máscara, a exposição laríngea e a intubação traqueal difíceis. As opções disponíveis para contornar os problemas durante a intubação difícil são intubação acordada, intubação sobre um broncoscópio de fibra óptica e intubação sob anestesia inalatória. Este risco anestésico potencial deve ser levado em consideração por cirurgiões, anestesiologistas pediátricos e outros profissionais de saúde ao tomar decisões sobre cirurgia.

Para alguns bebês e crianças afetados com defeitos cardíacos, tratamento médico, intervenção cirúrgica e/ou outras medidas cirúrgicas também podem ser recomendadas. Os procedimentos cirúrgicos específicos realizados dependerão do tamanho, natureza, gravidade e/ou combinação das anormalidades anatômicas, seus sintomas associados e outros fatores.

A intervenção precoce é importante para garantir que crianças com síndrome de Hallermann-Streiff atinjam seu potencial. Serviços especiais que podem ser benéficos incluem educação corretiva especial, suporte social especial, fisioterapia e outros serviços médicos, sociais e/ou vocacionais.

O aconselhamento genético também pode ser benéfico para indivíduos afetados e suas famílias. Outros tratamentos são sintomáticos e de suporte.