O que é a Síndrome de Galloway-Mowat?

A síndrome de Galloway-Mowat é uma doença genética extremamente rara que é caracterizada por uma variedade de anormalidades físicas e de desenvolvimento, particularmente anormalidades neurológicas e doença renal progressiva de início precoce.

As características físicas podem incluir microcefalia e, em alguns casos, protrusão de parte do estômago através de uma abertura anormal no diafragma (hérnia de hiato). Anormalidades neurológicas podem incluir: várias malformações do cérebro, convulsões, espasmos musculares e movimentos anormais (distonia), tônus muscular diminuído em todo o corpo (hipotonia generalizada) e deficiência visual e movimentos oculares anormais (nistagmo).

Bebês e crianças apresentam um atraso na obtenção de marcos de desenvolvimento. A maioria das crianças afetadas não obtém sentar ou deambular de forma independente ou a aquisição de qualquer uso proposital das mãos ou comunicação verbal. Deficiência intelectual grave/profunda está tipicamente presente. A doença renal é caracterizada por danos aos aglomerados de capilares nos rins (glomeruloesclerose focal e/ou esclerose mesangial difusa), resultando em perda de proteína na urina e função renal anormal com inchaço associado da face e periferias resistentes ao tratamento médico atual (síndrome nefrótica resistente a esteroides).

A maioria dos indivíduos afetados não sobrevive além da adolescência, com as causas mais comuns de morte sendo síndrome nefrótica ou convulsões. A síndrome de Galloway-Mowat parece ser geneticamente heterogênea e acredita-se que seja herdada de forma autossômica recessiva, uma proporção significativa de casos identificados até o momento demonstrou ser causada por alterações bialélicas (mutações) no gene WDR73.

A síndrome de Galloway-Mowat foi descrita pela primeira vez na literatura médica em 1968 em dois irmãos que tinham microcefalia, hérnia de hiato e doença renal. Consequentemente, o distúrbio também era conhecido como síndrome microcefalia-hérnia de hiato-nefrótica. No entanto, relatos adicionais desse transtorno mostraram que indivíduos afetados têm manifestações neurológicas e doença renal (síndrome nefrótica) como principais características. A hérnia de hiato não é mais considerada uma característica "chave" do transtorno, pois não ocorre em muitas crianças afetadas.

Em 2014, mutações autossômicas recessivas de perda de função no gene WDR73 foram consideradas responsáveis por uma proporção significativa de casos de síndrome de Galloway-Mowat.

Sinais e sintomas

Embora os pesquisadores tenham conseguido estabelecer uma síndrome com sintomas característicos ou "centrais", muito sobre o transtorno não é totalmente compreendido. Vários fatores, incluindo o pequeno número de casos identificados, a falta de grandes estudos clínicos e a possibilidade de outras causas genéticas além do WDR73 e outros fatores genéticos ainda não descobertos influenciando o transtorno, impediram os médicos de desenvolver um quadro completo dos sintomas associados e prognóstico. Alguns pesquisadores acreditam que a síndrome de Galloway-Mowat representa um grupo de transtornos clínica e geneticamente heterogêneos, o que significa transtornos que têm diferentes causas subjacentes (por exemplo, diferentes genes aberrantes), mas que resultam nos mesmos sintomas ou espectro de sintomas. Consequentemente, os sintomas específicos presentes e a gravidade geral podem variar muito de uma pessoa para outra.

É importante observar que os indivíduos afetados não terão todos os sintomas discutidos abaixo e cada indivíduo afetado é único. A síndrome de Galloway-Mowat pode, em alguns casos, estar associada a complicações fatais muito cedo na vida. Os pais devem conversar com o médico e a equipe médica sobre o caso específico do filho, sintomas associados e prognóstico geral.

Características físicas podem incluir malformações da cabeça e área facial (craniofacial), incluindo microcefalia, que pode estar presente no nascimento ou se desenvolver logo após o nascimento, uma testa anormalmente alta e estreita e ossos da mandíbula anormalmente pequenos (micrognatia). A cabeça pode parecer plana no topo (vértice) e nas costas (occipital). Anormalidades que afetam os olhos também podem ocorrer, incluindo atrofia óptica, uma condição caracterizada pela degeneração do nervo óptico, que transmite informações da retina do olho para o cérebro.

Em alguns bebês, parte do estômago pode se projetar através de uma abertura anormal onde o esôfago passa pelo diafragma (hérnia de hiato). Como resultado, o músculo que une o esôfago e o estômago (junção esofagogástrica) pode não funcionar adequadamente, e pode haver baixa pressão ou relaxamento inadequado da faixa de fibras musculares que fecha a abertura do esôfago (esfíncter esofágico inferior). Isso permite que o conteúdo ácido do estômago flua de volta para o esôfago (refluxo gastroesofágico). Esse refluxo gastroesofágico pode fazer com que os bebês afetados cuspam e/ou vomitem repetidamente; em alguns casos, o vômito pode ser particularmente forte (vômito em jato). Os bebês afetados podem não prosperar devido à perda resultante de calorias e nutrientes necessários. O refluxo gastroesofágico também pode causar inflamação do esôfago (esofagite); engasgo; fechamento da laringe devido a contrações laríngeas repentinas e violentas (laringoespasmo); uma condição inflamatória dos pulmões causada pela entrada de partículas de alimentos nas vias respiratórias (pneumonia por aspiração); e/ou complicações respiratórias adicionais.

Os bebês afetados também podem ter anormalidades renais que podem estar presentes no nascimento (congênitas) ou não se desenvolver até mais tarde na infância. A função renal se torna progressivamente prejudicada, e os rins excretam altos níveis de proteína na urina (síndrome nefrótica), especificamente, a proteína albumina (albuminúria). Isso significa que as crianças afetadas têm níveis anormalmente baixos de albumina restante no sangue (hipoalbuminemia); e apresentam anemia, fraqueza, acúmulo de fluido na cavidade abdominal (ascite) e/ou acúmulo anormal de fluido entre camadas de tecido sob a pele (edema), particularmente ao redor das órbitas oculares (edema periorbital) e nas partes mais baixas do corpo, como os tornozelos (edema dependente). Os rins eventualmente perdem a capacidade de excretar resíduos pela urina, regular o equilíbrio de sal e água no corpo e desempenhar suas outras funções vitais (insuficiência renal). Indivíduos afetados não respondem aos tratamentos padrão para síndrome nefrótica e os sintomas e a progressão da doença pioram com infecções intercorrentes, como resfriado e gripe virais.

Bebês com síndrome de Galloway-Mowat também podem apresentar várias malformações do sistema nervoso central. Sintomas neurológicos podem preceder o desenvolvimento de anormalidades renais. Bebês afetados podem ter um cérebro anormalmente pequeno (microcefalia) ao nascer, ou isso pode se desenvolver/progredir à medida que envelhecem. O cerebelo, que controla a coordenação do movimento, pode ser menor do que o normal. A camada externa do cérebro (córtex cerebral), responsável pelo movimento consciente e pelo pensamento, normalmente consiste em várias dobras profundas (giros) e sulcos (sulcos). No entanto, em alguns bebês afetados, a camada externa do cérebro pode ter dobras anormalmente pequenas (microgiria), ou pode haver um número reduzido de dobras maiores do que o normal (paquigiria). Em outros casos, as dobras podem estar ausentes (agiria) ou incompletamente formadas (lissencefalia); como resultado, o cérebro pode ter uma superfície lisa.

As características neurológicas podem incluir uma falta de resposta a estímulos no ambiente e/ou episódios de distúrbios elétricos descontrolados no cérebro que podem causar convulsões, espasmos e/ou outros sintomas (ataques). Anormalidades neuromusculares podem incluir tônus muscular diminuído em todo o corpo (hipotonia generalizada); baixa capacidade de controlar movimentos da cabeça; e/ou incapacidade de controlar movimentos de mãos, pés e/ou olhos, espasmos musculares e movimentos anormais dos membros (movimentos distônicos e coreiformes). Anormalidades de desenvolvimento em bebês e crianças afetadas podem incluir uma incapacidade de executar certas habilidades motoras (motoras) normais para sua idade (por exemplo, sentar, engatinhar, andar e outros marcos do desenvolvimento) e um atraso profundo na obtenção de habilidades que exigem a coordenação da atividade muscular e mental (retardo psicomotor). Deficiência intelectual grave está frequentemente presente.

Sintomas e características físicas adicionais foram descritos em casos específicos, incluindo malformações esqueléticas, como unhas subdesenvolvidas, pés tortos, dedos presos ou fixos em uma posição dobrada (camptodactilia), encurtamento do tecido muscular e tendões em uma articulação, forçando a articulação a uma posição flexionada ou dobrada (contraturas de flexão), malformação do canal central da medula espinhal, subdesenvolvimento da tireoide e/ou glândulas suprarrenais, substituição do tecido muscular diafragmático por tecido fibroelástico que pode causar deslocamento do diafragma (eventração do diafragma). Uma malformação cerebral conhecida como malformação de Dandy-Walker (DWM) foi relatada em alguns casos específicos.

Indivíduos com síndrome de Galloway-Mowat como resultado de mutações no gene WDR73 parecem ter um conjunto central de características que incluem: microcefalia progressiva, atrofia cerebelar (encolhimento progressivo do cerebelo), hipotonia generalizada, comprometimento psicomotor grave/profundo e deficiência intelectual e síndrome nefrótica progressiva. Convulsões de diferentes tipos que são difíceis de controlar e distonia e movimentos coreiformes têm sido frequentemente observados.

Causas

Em 2014, a síndrome de Galloway-Mowat foi demonstrada como sendo causada por alterações (mutações) no gene WDR73 em um subconjunto de casos. Os genes fornecem instruções para criar proteínas que desempenham um papel crítico em muitas funções do corpo. Quando ocorre uma mutação de um gene, o produto proteico pode ser defeituoso, ineficiente ou ausente. Dependendo das funções da proteína específica, isso pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo.

A síndrome de Galloway-Mowat é consistente com herança autossômica recessiva. Doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para uma característica específica que estão nos cromossomos recebidos do pai e da mãe. Distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando um indivíduo herda o mesmo gene alterado para a mesma característica de cada um dos pais. Se um indivíduo recebe um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores passarem o gene defeituoso e, portanto, terem um filho afetado é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica específica é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Embora o gene WDR73 tenha demonstrado causar a síndrome de Galloway-Mowat em certos casos, os pesquisadores acreditam que genes adicionais, ainda não identificados, podem causar o distúrbio em outros casos (heterogeneidade genética).

Diagnóstico

A síndrome de Galloway-Mowat pode ser diagnosticada após o nascimento (pós-natal) por uma avaliação clínica completa, achados físicos característicos, exames laboratoriais especializados, técnicas de imagem e testes genéticos. Vários sintomas principais associados ao distúrbio, como síndrome nefrótica e um cérebro pequeno (microcefalia), podem ser óbvios no nascimento.

Testes clínicos e exames complementares

Em bebês afetados, os sintomas associados à síndrome nefrótica podem se tornar aparentes em dias, semanas, meses ou, em alguns casos, anos após o nascimento. A análise urinária pode revelar pequenos traços de sangue (hematúria) e níveis anormalmente altos de proteína (proteinúria), especificamente albumina (albuminúria), na urina. Estudos laboratoriais adicionais podem revelar níveis anormalmente baixos de albumina no sangue de um indivíduo afetado (hipoalbuminemia). Esses achados, que ocorrem em associação com anemia e um acúmulo anormal de fluido que causa inchaço (edema), podem indicar um diagnóstico de síndrome nefrótica.

Imagens detalhadas do cérebro, como ressonância magnética (RM), podem revelar anormalidades cerebrais específicas observadas na síndrome de Galloway-Mowat, como um cerebelo pequeno.

Terapias Padrão

O tratamento é direcionado para os sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo e pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, especialistas em rins (nefrologistas), gastroenterologistas, neurologistas, cirurgiões, fisioterapeutas e/ou outros profissionais de saúde podem precisar trabalhar juntos para garantir uma abordagem sistemática e abrangente ao tratamento. O aconselhamento genético pode ser benéfico para indivíduos afetados e suas famílias.

O tratamento para a síndrome nefrótica pode incluir uma dieta com baixo teor de sódio com baixos níveis de proteína, infusão de albumina e vitaminas, tireoide e suplementação mineral. O edema associado à síndrome nefrótica pode ser tratado com medicamentos que promovem a excreção de urina (diuréticos). A terapia medicamentosa também pode incluir antibióticos para ajudar a combater a infecção. O tratamento com corticosteroides e/ou medicamentos imunossupressores não foi eficaz para a síndrome nefrótica associada à síndrome de Galloway-Mowat. Em casos que evoluem para insuficiência renal, a hemodiálise pode ser necessária para remover o excesso de resíduos do sangue. A diálise é um procedimento no qual uma máquina é usada para executar algumas das funções do rim – filtrar resíduos da corrente sanguínea, ajudar a controlar a pressão arterial e ajudar a manter níveis adequados de produtos químicos essenciais, como potássio. A doença renal em estágio terminal não é reversível, portanto, os indivíduos precisarão de tratamento de diálise por toda a vida ou de um transplante de rim.

Os serviços de intervenção precoce são importantes para garantir que as crianças afetadas atinjam seu potencial. Os serviços especiais que podem ser benéficos incluem educação corretiva especial, fisioterapia, fonoaudiologia e/ou outros serviços médicos, sociais e/ou vocacionais.

O tratamento adicional para esse distúrbio é específico para cada sintoma e de suporte. Os sintomas específicos associados à síndrome de Galloway-Mowat são tratados por diretrizes rotineiras e aceitas. A cirurgia pode ser necessária para certos sintomas, como hérnia de hiato. A terapia com medicamentos anticonvulsivantes pode ser prescrita para indivíduos afetados que apresentam convulsões para ajudar a prevenir, reduzir ou controlar as convulsões. Como os indivíduos afetados podem estar recebendo outros medicamentos que podem proibir o uso de certos medicamentos anticonvulsivantes, o caso de cada paciente deve ser cuidadosamente coordenado pela equipe médica para determinar as terapias mais apropriadas para cada grupo de sintomas.