O que é a Síndrome de Aarskog-Scott?

A síndrome de Aarskog é uma condição genética rara caracterizada por baixa estatura e múltiplas anormalidades faciais, de membros e genitais. Além disso, alguns tipos de distúrbios cognitivos podem estar presentes ocasionalmente. Até agora, o gene FGD1 no cromossomo X é o único gene conhecido por estar associado à síndrome de Aarskog.

Aproximadamente 60 relatos de síndrome de Aarskog confirmados pela identificação de uma mutação do gene FGD1 foram publicados em todo o mundo. No entanto, é possível que algumas crianças levemente afetadas não sejam reconhecidas, dificultando a determinação da verdadeira frequência dessa condição na população em geral. Uma prevalência populacional estimada da síndrome de Aarskog é igual ou ligeiramente menor que 1/25.000.

Sinais e sintomas

A síndrome de Aarskog afeta principalmente os homens. Os meninos afetados apresentam um conjunto característico de anormalidades faciais, esqueléticas e genitais. Os sinais clínicos podem variar de pessoa para pessoa (heterogeneidade clínica), mesmo dentro das famílias. Homens com síndrome de Aarskog geralmente têm um rosto arredondado com uma testa larga. Características faciais adicionais incluem olhos amplamente espaçados (hipertelorismo ocular), pálpebras caídas (ptose), dobras palpebrais inclinadas para baixo (fissuras palpebrais), um nariz pequeno com narinas alargadas para a frente (narinas antevertidas), um maxilar superior subdesenvolvido (hipoplasia maxilar) e um pico de viúva. Os indivíduos afetados também podem ter um sulco anormalmente longo no lábio superior (filtro) e uma ponte nasal larga.

Essas crianças também podem ter uma variedade de anormalidades que afetam as orelhas e os dentes. Anormalidades nas orelhas incluem orelhas de implantação baixa e lóbulos das orelhas espessados e "carnudos". Anormalidades dentárias incluem dentes faltantes no nascimento, erupção tardia dos dentes e subdesenvolvimento da cobertura externa dura dos dentes (hipoplasia do esmalte).

A síndrome de Aarskog é basicamente uma displasia esquelética e os homens afetados desenvolvem malformações características do sistema esquelético, incluindo baixa estatura desproporcional; mãos e pés largos e curtos; dedos curtos e atarracados (braquidactilia) com fixação permanente do quinto dedo em uma posição dobrada (clinodactilia); articulações dos dedos anormalmente extensíveis; e pés largos e chatos com dedos bulbosos. Além disso, os indivíduos afetados podem ter um peito afundado (pectus excavatum), protrusão de partes do intestino grosso através de uma abertura anormal no revestimento muscular da cavidade abdominal (hérnia inguinal) e umbigo proeminente (umbigo). Indivíduos com síndrome de Aarskog podem ter anormalidades espinhais, como fechamento incompleto dos ossos da coluna vertebral (espinha bífida oculta), fusão dos ossos superiores da coluna vertebral (vértebras cervicais) e subdesenvolvimento da projeção "em forma de pino" da segunda vértebra cervical (hipoplasia odontoide).

Os sinais que ajudam a fazer um diagnóstico em homens com síndrome de Aarskog são as anormalidades genitais, incluindo uma dobra anormal característica de pele que se estende ao redor da base do pênis (escroto "xale") e/ou falha de um ou ambos os testículos em descer para o escroto (criptorquidia). Além disso, a abertura urinária (meato) pode estar localizada na parte inferior do pênis (hipospádia) e o escroto pode parecer fendido ou dividido (escroto bífido).

A deficiência intelectual foi descrita em alguns meninos afetados, mas não é uma característica consistente do transtorno. Indivíduos afetados podem apresentar uma série de dificuldades leves de aprendizagem e/ou distúrbios comportamentais: crianças afetadas podem apresentar atraso no desenvolvimento durante a infância, hiperatividade, déficit de atenção, impulsividade e oposição. Devido a esse possível espectro de características, a condição também é chamada de transtorno sindrômico de TDAH (MRXS16). Falha em ganhar peso e crescer na taxa esperada (falha em prosperar) e desenvolvimento de infecções respiratórias crônicas também foram descritos.

Um espectro adicional de sinais e/ou sintomas pode ocorrer com menos frequência, incluindo defeitos cardíacos congênitos; curvatura anormal da coluna vertebral de um lado para o outro (escoliose); pares adicionais de costelas; fechamento incompleto do céu da boca (fenda palatina) e/ou um sulco vertical no lábio superior (lábio leporino); membrana leve dos dedos; e pescoço curto com ou sem membrana. Anormalidades oculares adicionais podem estar presentes, incluindo estrabismo, hipermetropia e paralisia de certos músculos oculares (oftalmoplegia). Foi relatado que alguns pacientes têm tendência ao sobrepeso.

Causas

Embora a síndrome de Aarskog seja uma condição clínica e geneticamente heterogênea, a forma mais bem caracterizada do distúrbio é herdada como uma característica ligada ao X e causada por alterações (mutações) no gene FGD1. A síndrome de Aarskog afeta principalmente os homens. No entanto, as mulheres que carregam uma única cópia de uma mutação do gene FGD1 (heterozigotos) podem exibir alguns dos sintomas associados ao distúrbio. Mutações do gene FGD1 foram identificadas em aproximadamente 22% dos homens afetados; portanto, é provável que outros genes ainda não identificados também possam estar associados a essa condição.

Os distúrbios genéticos recessivos ligados ao X são condições causadas por mutações em um gene localizado no cromossomo X. As mulheres têm dois cromossomos X, mas um dos cromossomos X é "desligado" para corrigir um desequilíbrio de dosagem e quase todos os genes naquele cromossomo são silenciados (inativados) por meio de um processo definido como inativação do cromossomo X.

Mulheres que têm uma doença que causa mutação em um dos cromossomos X são portadoras desse distúrbio. Mulheres portadoras geralmente não apresentam sintomas do distúrbio porque geralmente é o cromossomo X com o gene anormal que é "silenciado". Os homens têm apenas um cromossomo X e, se herdarem o cromossomo X que contém um gene da doença, desenvolverão a doença.

Por sua vez, os homens com um distúrbio ligado ao X passarão o gene da doença para todas as suas filhas, que serão portadoras do traço (portadoras obrigatórias). Os homens não podem passar traços ligados ao X para seus filhos porque sempre passam seu cromossomo Y em vez de seu cromossomo X para a prole masculina. As mulheres portadoras de um distúrbio ligado ao X têm 25% de chance a cada gravidez de ter uma filha portadora (como elas), 25% de chance de ter uma filha não portadora, 25% de chance de ter um filho afetado pela doença e 25% de chance de ter um filho não afetado.

Diagnóstico

Um diagnóstico de síndrome de Aarskog pode ser considerado com base em uma avaliação clínica completa, um histórico detalhado do paciente e da família e a identificação de achados característicos. O teste genético molecular para mutações do gene FGD1 está disponível para confirmar o diagnóstico. Se uma mutação do gene FGD1 não for identificada, o teste genético molecular para genes associados a condições semelhantes pode ser sugerido, como os genes ROR2 e WNT5A associados à síndrome de Robinow.

A transição do sequenciamento clássico de genes únicos para protocolos de sequenciamento de próxima geração (NGS) recomenda pelo menos o uso de painéis que incluam, além do FGD1, os genes que causam condições sobrepostas, como ROR2, WNT5A, PIK3R1, SRCAP, KMT2D, KDM6A, SHOX, CUL7.

Tratamento

O tratamento da síndrome de Aarskog é direcionado aos sintomas específicos que são aparentes em cada indivíduo. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, cirurgiões, cardiologistas, especialistas odontológicos, fonoaudiólogos, especialistas que avaliam e tratam problemas auditivos (audiologistas), oftalmologistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente o tratamento de uma criança afetada.

A cirurgia pode ser necessária para tratar malformações congênitas ou estruturais específicas, às vezes associadas à síndrome de Aarskog (hipospádia, hérnias inguinais ou umbilicais, criptorquidia, características craniofaciais anormalmente graves). Indivíduos com síndrome de Aarskog devem receber avaliações oftalmológicas e odontológicas completas. O tratamento com hormônio do crescimento foi relatado para melhorar a altura em algumas crianças, mas a confirmação é necessária para determinar o tratamento apropriado e as expectativas de resposta. Para os possíveis sintomas do neurodesenvolvimento, uma avaliação e contribuição neuropsiquiátrica podem ser indicadas. Outro tratamento é sintomático e de suporte.

O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos afetados e suas famílias para esclarecer as características genéticas e clínicas, a herança e os riscos de recorrência da doença em suas famílias.