O que é a Atrofia Muscular Espinhal?

A atrofia muscular espinhal (AME) é uma condição genética que torna os músculos mais fracos e causa problemas de movimento. É uma condição séria que piora com o tempo, mas existem tratamentos para ajudar a controlar os sintomas.

A maioria das células nervosas que controlam os músculos está localizada na medula espinhal, o que explica a palavra espinhal no nome da doença. A AME é muscular porque seu efeito principal é nos músculos, que não recebem sinais dessas células nervosas. Atrofia é o termo médico para diminuir, o que geralmente acontece com os músculos quando não são estimulados pelas células nervosas.

A AME envolve a perda de células nervosas chamadas neurônios motores na medula espinhal e é classificada como uma doença do neurônio motor.

Na forma mais comum de AME (AME do cromossomo 5 ou AME relacionada ao SMN), há uma ampla variabilidade na idade de início, sintomas e taxa de progressão. Para explicar essas diferenças, a AME relacionada ao cromossomo 5, que geralmente é autossômica recessiva, é classificada nos tipos 1 a 4.

A idade em que os sintomas da AME começam se correlaciona aproximadamente com o grau em que a função motora é afetada: quanto mais cedo a idade de início, maior o impacto na função motora. As crianças que apresentam sintomas ao nascer ou na infância geralmente têm o nível mais baixo de funcionamento (tipo 1). A AME de início tardio com um curso menos grave (tipos 2 e 3 e em adolescentes ou adultos, tipo 4) geralmente se correlaciona com níveis cada vez mais altos de função motora.

O que causa AME?

A AME do cromossomo 5 é causada por uma deficiência de uma proteína do neurônio motor chamada SNM, para “sobrevivência do neurônio motor”. Esta proteína, como o próprio nome indica, parece ser necessária para o funcionamento normal do neurônio motor. SNM desempenha um papel fundamental na expressão gênica em neurônios motores. Sua deficiência é causada por falhas genéticas (mutações) no cromossomo 5 em um gene chamado SNM1. A mutação mais comum no gene SNM1 em pacientes diagnosticados com AME é uma deleção de um segmento inteiro, chamado exon 7. Os genes SNM2 vizinhos podem compensar em parte os genes SNM1 não funcionais, pois há 99% de identidade entre esses dois genes.

Outras formas raras de AME (sem cromossomo 5) são causadas por mutações em genes diferentes de SNM1.

Quais são os sintomas da AME?

Os sintomas da AME cobrem um amplo espectro, variando de leve a grave.

O principal sintoma da AME relacionada ao cromossomo 5 (relacionada a SMN) é a fraqueza dos músculos voluntários. Os músculos mais afetados são aqueles mais próximos do centro do corpo, como ombros, quadris, coxas e parte superior das costas. Os membros inferiores parecem ser mais afetados do que os membros superiores, e os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos.

Complicações especiais ocorrem se os músculos usados para respirar e engolir forem afetados, resultando em anormalidades nessas funções. Se os músculos das costas enfraquecerem, podem ocorrer curvaturas da coluna vertebral.

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Há uma grande variação na idade de início e nível de função motora alcançada na AME relacionada ao cromossomo 5. Estes estão aproximadamente correlacionados com a quantidade de proteína SMN funcional presente nos neurônios motores, que por sua vez se correlaciona com quantas cópias dos genes SMN2 uma pessoa possui. O funcionamento sensorial, mental e emocional é totalmente normal no cromossomo 5 AME.

Algumas formas de AME não estão ligadas ao cromossomo 5 ou deficiência de SMN. Essas formas variam muito em gravidade e nos músculos mais afetados. Enquanto a maioria das formas, como a forma relacionada ao cromossomo 5, afeta principalmente os músculos proximais, existem outras formas que afetam principalmente os músculos distais (aqueles mais distantes do centro do corpo) – pelo menos no começo.

Qual é a progressão da AME?

Na AME relacionada ao cromossomo 5, quanto mais tarde os sintomas começarem e quanto mais proteína SMN houver, mais leve será o curso da doença. Enquanto no passado os bebês com AME normalmente não sobreviviam mais de dois anos, hoje a maioria dos médicos considera a AME relacionada a SMN como um continuum e prefere não fazer previsões rígidas sobre expectativa de vida ou fraqueza com base estritamente na idade de início.

A AME é a causa genética mais comum de mortalidade infantil.

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Os músculos mais próximos do centro do corpo (músculos proximais) geralmente são mais afetados na AME do que os músculos mais distantes do centro (músculos distais).

Os músculos mais próximos do centro do corpo (músculos proximais) geralmente são mais afetados na AME do que os músculos mais distantes do centro (músculos distais).

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Qual é o status da pesquisa sobre AME?

A pesquisa se concentrou em estratégias para aumentar a produção corporal da proteína SMN que falta nas formas relacionadas ao cromossomo 5 da doença. As abordagens incluem métodos para ajudar os neurônios motores a sobreviver em circunstâncias adversas.

Em 23 de dezembro de 2016, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o Spinraza (nusinersen) para o tratamento da AME. Spinraza é projetado para tratar o defeito subjacente na AME, o que significa que pode ser potencialmente eficaz em retardar, parar ou talvez reverter os sintomas da AME.

Em maio de 2019, o FDA aprovou o Zolgensma (onasemnogene abeparvovac-xioi), a primeira terapia de substituição de genes para uma doença neuromuscular. Zolgensma é uma infusão intravenosa única (na veia) para o tratamento de pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade com AME com mutações bialélicas no gene SMN1, incluindo aqueles que são pré-sintomáticos no momento do diagnóstico. Para mais informações, leia FDA Aprova Zolgensma da AveXis para Tratamento de Atrofia Muscular Espinhal em Pacientes Pediátricos.