O que é a Glomerulopatia C3: Doença de depósito denso e glomerulonefrite C3?

Doença de depósito denso (DDD) e glomerulonefrite C3 (C3GN) são tipos de glomerulonefrite membranoproliferativa classificadas como glomerulopatias C3. Essas condições são caracterizadas por um aumento no número de células intraglomerulares e espessamento difuso das paredes capilares glomerulares, juntamente com a deposição de C3 e depósitos mínimos ou ausentes de imunoglobulina.

A causa subjacente de DDD e C3Gn é uma ativação anormal da via alternativa do complemento, que pode resultar de alteração adquirida ou genética. Em formas adquiridas de DDD e C3GN, a desregulação da via alternativa é comumente induzida pela presença de fatores nefríticos C3 (C3NeFs), que são autoanticorpos que estabilizam a convertase C3.

Tanto DDD quanto C3GN podem afetar indivíduos de qualquer idade, mas DDD é diagnosticado principalmente em crianças, enquanto C3GN tende a ser diagnosticado em uma idade significativamente mais avançada. As características de apresentação dessas doenças são variáveis e podem incluir proteinúria, hematúria, hipertensão ou insuficiência renal. Um achado comum nessas doenças são baixos níveis séricos de C3 com níveis séricos normais de C4. A deterioração crônica da função renal é comumente observada em DDD e C3GN, frequentemente levando à doença renal em estágio terminal (ESRD), especialmente em DDD.

Os resultados do transplante renal em pacientes com essas condições são caracterizados por recorrência histológica, o que pode contribuir para maiores taxas de falha do aloenxerto.

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas de DDD e C3GN são semelhantes. Eles incluem sangue na urina, que é chamado de hematúria; urina escura e espumosa, que significa a presença de proteína ou "proteinúria"; turvação da urina, refletindo a presença de glóbulos brancos; inchaço ou "edema", inicialmente das pernas, embora qualquer parte do corpo possa ser afetada; pressão alta; diminuição da produção de urina; e diminuição do estado de alerta.

Como mencionado anteriormente, quando uma biópsia renal é feita em uma pessoa com os sinais e sintomas acima, se houver suspeita de C3G (DDD ou C3GN), a análise de imunofluorescência deve mostrar C3 abundante nos capilares glomerulares. Esse achado é um requisito e, na sua ausência, o diagnóstico de C3G pode ser excluído. Estudos sofisticados foram feitos para determinar a composição precisa dos depósitos densos em elétrons em DDD e C3GN e, além de C3 e seus fragmentos de degradação, os glomérulos contêm muitas outras proteínas que pertencem a um sistema chamado sistema do complemento. Proteínas tanto da via alternativa do complemento quanto da via terminal do complemento são encontradas. Essa descoberta concorda com nossa compreensão da fisiopatologia da DDD e C3GN.

Como seria de se esperar, uma vez que as proteínas do complemento estão tipicamente na corrente sanguínea, se elas ficarem presas nos rins, os níveis da corrente sanguínea frequentemente serão reduzidos correspondentemente; e, de fato, em pessoas com DDD e C3GN, várias proteínas do complemento na corrente sanguínea circulam em níveis mais baixos do que o esperado. O mais notável é a diminuição do C3, que tende a ser reduzido em maior extensão em pessoas com DDD em comparação com C3GN. Estudos estão sendo feitos atualmente para medir os níveis de muitas proteínas do complemento diferentes em pessoas com DDD e C3GN e para comparar esses níveis com pessoas sem nenhuma doença renal para determinar se o "perfil" para DDD e C3GN é único. Essa técnica é chamada de "perfil de biomarcador do complemento". Esse tipo de informação fornece aos médicos uma visão sobre o que está acontecendo no nível do sistema de complemento em seus pacientes com DDD e C3GN e pode ajudar a orientar decisões de tratamento.

Causas

A causa imediata dos sintomas da C3G é a alteração no mecanismo de filtragem do rim. Os glomérulos danificados (os filtros) permitem que proteínas e glóbulos vermelhos e brancos passem para o espaço que contém urina.

A proteína mais abundante na corrente sanguínea é a albumina. À medida que a albumina passa para a urina e é perdida da corrente sanguínea, desenvolve-se a hipoalbuminemia ou "baixa albumina na corrente sanguínea". Uma consequência da hipoalbuminemia é que a água vaza da circulação e se acumula nos tecidos circundantes. Esse processo leva ao edema ou inchaço. Devido à gravidade e à pressão hidrostática (pressão da água), os efeitos do vazamento de fluidos são mais aparentes nos pés e tornozelos, que ficam inchados. À medida que a função renal se deteriora ainda mais e a produção de urina diminui, o sódio e a água são retidos, e o inchaço se torna ampliado. A pressão alta também se desenvolve.

A causa específica da C3G é a falta de regulação do sistema do complemento. As causas da desregulação do complemento podem ser divididas em fatores genéticos e adquiridos. Entre os primeiros estão as alterações em muitos dos genes do complemento, e entre os últimos estão os anticorpos específicos chamados fatores nefríticos C3 ou C3Nefs que prejudicam a regulação normal do sistema do complemento. Parece que os pacientes com DDD são mais propensos a ter C3Nefs, enquanto os pacientes com C3GN são mais propensos a ter anormalidades em um grupo de proteínas chamadas proteínas "relacionadas ao fator H do complemento". A identificação dos drivers da desregulação do complemento no C3G continua sendo uma área ativa de pesquisa porque em cerca de 30% dos pacientes, uma causa precisa para a desregulação do complemento não pode ser encontrada.

Populações afetadas

C3G afeta pessoas de todas as idades, embora a idade média pareça ser menor em pacientes DDD em comparação com pacientes C3GN. A prevalência de C3G é estimada em 2-3 por 1.000.000 de pessoas. Pessoas com mais de 50 anos que apresentem uma biópsia consistente com C3G devem ser avaliadas para MGRS.

Diagnóstico

C3G só pode ser diagnosticado por uma biópsia renal. Os depósitos renais são corados para a proteína complementar C3 e, quando examinados em um microscópio eletrônico, depósitos densos estão presentes.

Terapias Padrão

Atualmente, não há terapia específica para C3G, no entanto, vários tratamentos não específicos são apropriados. Esses tratamentos retardam a progressão de doenças glomerulares crônicas por meio do controle agressivo da pressão arterial e da redução da proteinúria. Tanto os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) quanto os bloqueadores do receptor tipo 1 da angiotensina II (BRAs) são medicamentos de primeira linha para diminuir o derramamento de proteína na urina e melhorar a hemodinâmica renal. Esses medicamentos também podem limitar a infiltração de glóbulos brancos no rim. Se houver hiperlipidemia (aumento de lipídios na corrente sanguínea), medicamentos hipolipemiantes podem ser usados para reduzir os riscos ateroscleróticos de longo prazo. Esses medicamentos também podem retardar a progressão da doença renal.

Embora amplamente usada em um ponto, a terapia longa com esteroides deve ser evitada em C3G. No entanto, é eficaz em uma forma de glomerulonefrite chamada glomerulonefrite aguda não proliferativa juvenil (JANG), que pode ser confundida com DDD. JANG pode ser distinguido de DDD porque: 1) DDD está associado a baixos níveis de C3; e 2) pessoas com DDD frequentemente têm síndrome nefrótica (maior que 3,5 g de proteína na urina em 24 horas; hipoalbuminemia; edema). Em JANG, os níveis de C3 permanecem no limite inferior do normal.

Alguns estudos sugerem que o micofenolato mofetil (MMF, +/- um curso curto de esteroides) pode ser benéfico em pacientes com C3G ao diminuir a taxa de progressão para insuficiência renal em estágio terminal. O MMF inibe a inosina monofosfato desidrogenase, a enzima que controla a taxa de síntese de guanina monofosfato.

Uma classe de medicamentos anticomplemento está amplamente disponível. Conhecidos como eculizumabe ou ravulizumabe, esses dois medicamentos são anticorpos monoclonais humanizados contra C5 que bloqueiam a atividade da via terminal do complemento. O eculizumabe requer dosagem a cada duas semanas, enquanto o ravulizumabe pode ser administrado a cada oito semanas. Em estudos que analisaram o efeito do eculizumabe em pacientes com C3G, parece que o eculizumabe é eficaz na redução da proteinúria e da taxa de progressão da doença renal em alguns, mas não em todos os pacientes. Identificar os pacientes que provavelmente responderão ao eculizumabe é difícil, mas níveis elevados de C5b-9 solúvel podem ser indicativos de uma boa resposta. O C5b-9 solúvel é um dos biomarcadores da atividade do complemento que é regularmente medido quando o perfil do biomarcador do complemento é feito, como foi mencionado anteriormente. No entanto, como o eculizumabe bloqueia a geração de um pequeno produto de clivagem do C5 chamado C5a, o eculizumabe tem um efeito anti-inflamatório potente, o que pode contribuir para alguns de seus efeitos observados.

Pessoas com C3G que progridem para insuficiência renal em estágio terminal devem receber diálise – diálise peritoneal ou hemodiálise – ou um transplante renal. O transplante está associado a uma alta taxa de recorrência da doença no aloenxerto e cerca de metade dos transplantes falham. Há algumas indicações de que biomarcadores de complemento pré-transplante podem prever quais pacientes têm maior probabilidade de desenvolver recorrência clinicamente significativa de C3G.